1539年，土耳其艦隊攻擊并摧毀了利馬索爾（Limassol）。

由于擔(dān)心日益擴(kuò)張的奧斯曼帝國，威尼斯加強(qiáng)了法馬古斯塔（Famagusta）、尼科西亞（Nicosia）和基爾尼亞（Kyrenia）的防御，但大多數(shù)其他城市卻易于被攻陷。

到1563年，威尼斯的人口已降至約16.8萬人。

1570年夏季，土耳其人再次發(fā)起進(jìn)攻，但這次是全面入侵，而非突襲。

約6萬名軍隊，包括騎兵和炮兵，在穆斯塔法·帕夏（Mustafa Pasha）的指揮下，于1570年7月2日無阻地登陸在利馬索爾附近，并對尼科西亞發(fā)起圍攻。

在城市陷落的那一天，即1570年9月9日，2萬名尼科西亞居民被處死，所有教堂、公共建筑和宮殿都遭到洗劫。

屠殺的消息迅速傳播，幾天后，穆斯塔法毫無抵抗地攻占了基爾尼亞。

然而，法馬古斯塔進(jìn)行了抵抗，防御持續(xù)到1570年9月直至1571年8月。

法馬古斯塔的淪陷標(biāo)志著塞浦路斯進(jìn)入奧斯曼時期。

兩個月后，由威尼斯、西班牙和教皇艦船組成的圣聯(lián)盟海軍，在奧地利的唐·胡安（Don John of Austria）指揮下，在勒班托戰(zhàn)役（battle of Lepanto）中擊敗了土耳其艦隊。

盡管在海上戰(zhàn)勝了土耳其人，塞浦路斯仍在接下來的三個世紀(jì)中處于奧斯曼統(tǒng)治之下。

到1575年，威尼斯的人口約為17.5萬人。

但部分由于1575到1576年的瘟疫，到1581年，人口降至12.4萬人。

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根據(jù)經(jīng)濟(jì)歷史學(xué)家揚(yáng)·德·弗里斯（Jan De Vries）的說法，到17世紀(jì)初，威尼斯在地中海的經(jīng)濟(jì)實力已經(jīng)顯著下降。

德·弗里斯將這種衰退歸因于香料貿(mào)易的喪失、競爭力下降的紡織工業(yè)、復(fù)興的天主教會在圖書出版方面的競爭、三十年戰(zhàn)爭對威尼斯主要貿(mào)易伙伴的不利影響，以及棉花和絲綢進(jìn)口成本的增加。

1606年，威尼斯與教皇國之間發(fā)生了沖突，因兩名被指控輕微犯罪的神職人員被捕，以及一項限制教會享有和獲取土地財產(chǎn)的法律。

教皇保羅五世（Pope Paul V）認(rèn)為這些條款違反教會法，并要求廢除。

當(dāng)這一要求被拒絕后，他對威尼斯施加了禁令，禁止神職人員執(zhí)行幾乎所有的祭司職責(zé)。

威尼斯對此禁令和逐出教會的行為毫不在意，命令其神父繼續(xù)履行職務(wù)。

威尼斯在這一決定上得到了修士保羅·薩爾皮（Paolo Sarpi）的支持，他是一位尖銳的爭議作家，并于1606年被任命為威尼斯議會的神學(xué)和教會法顧問。

禁令在一年后被解除，法國介入并提出了一項妥協(xié)方案。威尼斯對重申任何公民都不高于正常法律程序的原則感到滿意。

與哈布斯堡西班牙和神圣羅馬帝國的競爭導(dǎo)致威尼斯在意大利和北亞德里亞海的最后幾場重要戰(zhàn)爭。

1615年至1618年間，威尼斯在烏斯科克戰(zhàn)爭（Uskok War）中與奧地利的費迪南德大公（Archduke Ferdinand）交戰(zhàn)，在北亞德里亞海和共和國的東部邊界作戰(zhàn)。

而在西部的倫巴第，威尼斯軍隊在1617年與西班牙米蘭總督佩德羅·德·托萊多·奧索里奧（Don Pedro de Toledo Osorio）的部隊在克雷馬（Crema）附近發(fā)生小規(guī)模沖突，1618年又在倫巴第鄉(xiāng)村進(jìn)行交戰(zhàn)。

在同一時期，西班牙那不勒斯總督佩德羅·特列斯-吉