光緒六年十月初十（1880年11月12日），陳垣出生在廣東省廣州府新會縣石頭鄉(xiāng)富岡里一個藥商家庭。少年時，他受“學(xué)而優(yōu)則仕”的儒家思想影響。陳垣自幼嗜好讀書，《書目問答》《四庫全書總書目》兩部目錄學(xué)著作引領(lǐng)他走上學(xué)問之路。陳垣17歲時曾赴京參加科舉考試卻落選，21歲時獲新會縣試第一。后以經(jīng)世致用為宗旨治學(xué)。

光緒三十一年（1905年），在孫中山領(lǐng)導(dǎo)的民主革命影響下，陳垣和幾位青年志士在廣州創(chuàng)辦了《時事畫報》，宣傳反帝愛國思想。

光緒三十二年（1906年），陳垣因進(jìn)行反清斗爭，被清政府抓捕，為躲避追捕，陳垣回到新會老家擔(dān)任篁村小學(xué)教師。他到職后，承包了學(xué)校大部分課程，他不僅教學(xué)生國文、算學(xué)等基礎(chǔ)課程，而且還教學(xué)生體操和唱歌。

光緒三十三年（1907年），陳垣先后在振德中學(xué)和義育學(xué)堂教國文和歷史課程。

宣統(tǒng)三年（1911年）辛亥革命爆發(fā)，陳垣和康仲犖創(chuàng)辦《震旦日報》及其副刊《雞鳴錄》，以迎接革命，在辦報和學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)過程中，陳垣以筆作槍，寫了大量時文。

民國元年（1912年），陳垣被選為中華民國眾議院議員。由于議員是專職性質(zhì)，他來到北京定居。到北京后，陳垣突然發(fā)現(xiàn)了太多有利的讀書條件，不少年輕時根本不敢想象的書籍能隨時看到，讓他一下眼界大開，特別是民國四年（1915年）接觸到從承德入京收藏的文津閣《四庫全書》后。作為年輕的參議員，陳垣精明能干、文才極好，得到了當(dāng)時交通系首領(lǐng)梁士詒的賞識，先后在梁士詒主持的稅務(wù)處、內(nèi)國公債局、毛革改良會等機(jī)構(gòu)任職。因政局混亂，潛心于治學(xué)和任教。他曾在一段時期內(nèi)信仰宗教，故從民國六年（1917年）開始，陳垣發(fā)奮著述中國基督教史，于是有《元也里可溫考》之作。陳垣認(rèn)為，中國基督教初為唐代的景教，以次為元代的也里可溫教、明代的天主教、清以后的耶穌教。所謂“也里可溫”，是元代基督教的總稱。元亡，也里可溫就絕跡于中國。但作為宗教史來說，它又是世界宗教史的一個組成部分。陳垣這一著作不但引起中國文學(xué)界的注意，也受到國際學(xué)者和宗教史研究專家的重視。

從民國六年（1917年）到民國三十四年（1945年）的近三十年，陳垣在宗教史、元史以及歷史年代學(xué)、避諱學(xué)、校勘學(xué)等領(lǐng)域，作了許多開創(chuàng)性的或總結(jié)性的工作。這些與故宮博物院豐富的檔案文獻(xiàn)收藏息息相關(guān)，其中對《四庫全書》、明清檔案的利用，構(gòu)成了他這一時期著作的特色之一。

民國十二年（1923年）起，陳垣開始在燕京大學(xué)任教，初為講師。

民國十三年（1924年），馮玉祥驅(qū)逐溥儀出宮。11月20日，清室善后委員會成立，李煜瀛為委員長，在李煜瀛的推薦下，陳垣任常務(wù)委員，主持常務(wù)工作。

民國十四年（1925年）10月10日，故宮博物院成立，陳垣任理事會理事兼圖書館館長，圖書館分圖書、文獻(xiàn)兩部，沈兼士、袁同禮副之，正式履行新式博物館所賦予的典藏、保管、陳列、研究和出版等職責(zé)。

民國十五年（1926年）3月至民國十七年（1928年）6月期間，故宮博物院在北洋軍閥皖、直、奉等支持的臨時執(zhí)政府肘腋下，先后歷經(jīng)四次改組，包括維持員、保管委員會、維持會及管理委員會等四個時期，陳垣在這一過程中勉力維持，發(fā)揮了極其重要的作用。9月，陳垣受聘為公教大學(xué)副校長；之后，陳垣一直在北京輔仁大學(xué)教授學(xué)生國文、歷史等課程，既使在擔(dān)任北京輔仁大學(xué)校長之后。

民國二十六年（1937年），盧溝橋事變爆發(fā)后，北平被日軍侵占。陳垣身處危境，堅決與敵斗爭。

民國二十七年（193